Door een paar belangrijke genen in het DNA van een rondworm aan te passen, hebben wetenschappers de levensduur van het dier met ongeveer 500% verlengd.
Dat is een enorme sprong in het leven: een gemiddelde rondworm leeft ongeveer drie tot vier weken. Maar als ze geen last hebben van twee specifieke genen - DAF-2 en RSKS-1 - kunnen de wezens enkele maanden overleven.
Wetenschappers hadden deze genen jaren geleden gekoppeld aan een lange levensduur en merkten een verlenging op van de levensduur van wormen en andere wezens wanneer deze genen zijn uitgeschakeld. De exacte rol van de genen in het verouderingsproces bleef echter een mysterie.
Nu hebben onderzoekers de stippen tussen deze twee genen en mitochondriën, de kleine krachtpatsers die de brandstofcelfunctie door het hele lichaam voeden, met elkaar verbonden. Mitochondria beginnen slecht te functioneren naarmate een organisme ouder wordt, maar het stilleggen van DAF-2 en RSKS-1 lijkt deze schade te vertragen en de levensduur te verlengen - althans bij rondwormen, volgens een studie gepubliceerd in 2019 in het tijdschrift Cell Press.
Alleen de tijd zal uitwijzen of het middel tegen veroudering zou kunnen werken bij zoogdieren, inclusief mensen.
Domino Effect
Wetenschappers realiseerden zich voor het eerst de link tussen DAF-2 en veroudering begin jaren negentig, toen een onderzoeksteam ontdekte dat rondwormen twee keer zo lang leven als normaal wanneer ze een gemuteerde versie van het gen dragen. De bevinding zorgde voor een nieuw begin in de studie van veroudering, een gedreven door genen en hun bijproducten.
"Het was als een game-changer in het veld ... omdat mensen begonnen te geloven dat een enkel gen de levensduur kan verlengen", vertelde co-auteur Pankaj Kapahi, een professor aan het Buck Institute for Research on Aging in Novato, Californië, aan WordsSideKick.com .
In de loop van de tijd ontdekten onderzoeksgroepen meer levensduurgenen, waaronder RSKS-1, maar steeds meer bewijs suggereerde dat deze speciale segmenten van genetische code niet geïsoleerd werken. In plaats daarvan coördineren ze met een team van andere genen en de eiwitten die ze helpen opbouwen, waardoor cascades van cellulaire activiteit worden geactiveerd die bekend staan als 'signaalroutes'. Beschouw signaleringspaden als rijen dominostenen - wanneer de ene domino omvalt, valt deze in een andere en veroorzaakt een ingewikkelde kettingreactie.
DAF-2 en RSKS-1 bevinden zich elk binnen een belangrijke signaalroute, respectievelijk: de insulinesignaleringsroute, die helpt bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel en het metabolisme, en de TOR-route, die verandert hoe cellen eiwitten bouwen en dus hoe ze groeien en prolifereren. Maar hoe deze paden elkaar kruisen in een ouder wordend organisme was niet bekend, zei Kapahi.
Om te ontdekken waar dit anti-aging effect vandaan komt, bespioneerden Kapahi en zijn collega's de cellen van gemuteerde rondwormen, waarin beide genen waren uitgeschakeld. Met behulp van een techniek die 'polysomale profilering' wordt genoemd, kon het team bijhouden welke eiwitten de cellen op een bepaald moment bouwden. Tijdens de eiwitconstructie kunnen cellen verschillende mechanismen gebruiken om de productie van een bepaald eiwit te versnellen of terug te draaien. Het team ontdekte dat cellen bij gemuteerde wormen veel minder kopieën van een eiwit genaamd "cytochroom c" bouwden dan normale wormen.
Hier komen mitochondriën in beeld:
Cytochroom c verschijnt in het binnenste membraan van de mitochondriën en helpt negatief geladen elektronen door de structuur heen te passeren. Deze overdracht van elektronen van eiwit naar eiwit zorgt ervoor dat mitochondriën brandstof kunnen genereren - maar bij gemuteerde wormen ontstaat er een opening waar cytochroom c zou moeten zijn. Omdat de mitochondriën niet in staat zijn om zo efficiënt mogelijk brandstof te maken, wordt de energieproductie teruggedraaid en wordt in plaats daarvan gefocust op het herstellen van beschadigd weefsel.
Naarmate de energievoorraden dalen, komt een brandstofgevoelig enzym genaamd AMPK in een hogere versnelling, waardoor de worm kan overschakelen naar een efficiëntere vorm van energiemetabolisme. Deze complexe reeks gebeurtenissen produceert uiteindelijk een langlevende rondworm waarvan de cellen tot op hoge leeftijd gezond en grotendeels schadevrij blijven.
"Eiwitten raken beschadigd met de leeftijd en je ziet minder schade als deze routes worden geremd", zei Kapahi. Bovendien suggereert onderzoek dat bepaalde weefsels, zoals die in de spieren en de hersenen, zelfs gezonder kunnen worden zolang deze paden worden onderdrukt, voegde hij eraan toe.
Van wormen tot mensen
Over het algemeen draaiden de gemuteerde wormen zowel de eiwit- als de energieproductie terug om hun verouderende cellen te herstellen. In het bijzonder leek een gebrek aan cytochroom c in de reproductieve cellen van de dieren de sleutel tot dit proces, merkten de auteurs op. Het kan zijn dat de wormen processen met betrekking tot reproductie in de wacht zetten terwijl ze zich in een energiezuinige modus bevinden, zeiden ze.
Organismen reageren op dezelfde manier wanneer ze in de hongermodus worden geduwd - zonder voldoende voeding, vertellen cellulaire signalen het lichaam om een "time-out" te nemen bij de voorbereiding om nakomelingen te produceren, zei Kapahi. Dit idee wordt ook ondersteund door de studie uit de jaren negentig van oude rondwormen; In dat onderzoek leefden de gemuteerde wormen twee keer zo lang als normale wormen, maar ze produceerden ook ongeveer 20% minder nakomelingen.
Veroudering in de rondworm lijkt allesbehalve een passief proces, maar lijkt een slordige kluwen van biologische paden te zijn die samenwerken om het metabolisme, de eiwitconstructie en mogelijk de reproductie te reguleren. Hoewel bij mensen vergelijkbare routes bestaan, weten wetenschappers nog steeds niet of veroudering in beide organismen op dezelfde manier werkt, zei Kapahi. Als er iets is, kan veroudering bij mensen complexer blijken te zijn.
"Behoud is niet absoluut en er bestaan belangrijke verschillen in deze routes tussen wormen en zoogdieren," vertelde Dr. Joseph Avruch, een professor in de geneeskunde aan de Harvard Medical School en hoofd van de diabetesafdeling in het Massachusetts General Hospital, WordsSideKick.com in een e-mail.
Hoewel het onderdrukken van de signalering in de insuline- en TOR-routes de levensduur van wormen lijkt te verlengen, is het onduidelijk of mensen dezelfde respons zouden hebben.
"Als het hier geïdentificeerde gennetwerk ... bij zoogdieren op dezelfde manier functioneert, worden farmacologische interventies mogelijk", aldus Avruch. Met andere woorden, de anti-verouderingsexperimenten die voor het eerst in wormen werden uitgevoerd, moeten bij zoogdieren worden gerepliceerd voordat iemand weet of ze mogelijk bij mensen kunnen werken.
De wegen die betrokken zijn bij het verouderingsproces "kunnen iets heel specifieks zijn voor de worm", zei Kapahi. 'Maar we zullen nooit weten of we deze vragen niet stellen.'
