Veel kankercellen kunnen zich voor onbepaalde tijd delen door op een 'onsterfelijkheidsschakelaar' te klikken, een truc die de meeste andere celtypen niet kunnen uitvoeren. Nu hebben onderzoekers een manier ontdekt om die schakelaar te kortsluiten, wat de verspreiding van meer dan 50 soorten kanker kan vertragen of stoppen, waaronder het soort hersenkanker waaraan senator John McCain vorige maand stierf.
In de nieuwe studie onderzochten onderzoekers glioblastoom hersenkankercellen die waren verwijderd van kankerpatiënten, en ontdekten dat een klein segment van een gemeenschappelijk eiwit genaamd GABP de sleutel was om kankercellen in staat te stellen de zogenaamde onsterfelijkheidsschakelaar te activeren. Toen de onderzoekers dat eiwitsegment verwijderden, stopten de kankercellen - zowel in laboratoriumschotels als wanneer ze in muizen werden getransplanteerd - hun vraatzuchtige vermenigvuldiging en gedroegen zich als louter sterfelijke cellen.
De onderzoekers, onder leiding van Joseph Costello, een professor in neurochirurgie en een neuro-oncologiedeskundige aan de Universiteit van Californië, San Francisco, zeiden dat ze hoopten een medicijn te ontwikkelen dat precies dat kleine segment van GABP zou kunnen remmen, waardoor kankercellen hun sleutel zouden verliezen naar de schakelaar en vermijd daarbij schade aan andere cellen. (Costello onthulde in de studie dat hij en een co-auteur oprichters zijn van Telo Therapeutics, dat samenwerkt met het farmaceutische bedrijf GlaxoSmithKline om te zoeken naar kleine moleculen die potentieel hebben als medicijnen.)
De bevindingen werden vandaag (10 september) gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Cell.
Ongecontroleerde indeling
Een kenmerk van kankercellen is hun vermogen om ongecontroleerd te delen. Bijna alle andere cellen kunnen slechts een bepaald aantal keren delen voordat ze afsterven. De belangrijkste uitzonderingen zijn stamcellen, die zich gedurende de levensduur van een organisme kunnen delen om al die andere cellen die afsterven, zoals bloed- en huidcellen, aan te vullen.
De levensduur van cellen wordt bepaald door structuren die telomeren worden genoemd en die de uiteinden van chromosomen bedekken en die dienen als aglets op een schoenveter. Bij elke celdeling worden de telomeren iets korter, totdat ze uiteindelijk te kort zijn om de integriteit van de chromosomen te beschermen. Dat is het moment waarop de celdeling stopt.
Stamcellen ontsnappen aan deze sterfte door telomerase te gebruiken, een enzym dat de telomeer opnieuw opbouwt. Op een indirecte manier doen veel kankercellen hetzelfde, door gebruik te maken van mutaties in een gen genaamd TERT, kort voor telomerase reverse transcriptase. Kankercellen die dit gen kunnen inschakelen, kunnen zich, net als stamcellen, voor onbepaalde tijd delen.
Wetenschappers hebben jarenlang het gebruik van de onsterfelijkheidsschakelaar door kanker begrepen. Uit eerder onderzoek is gebleken dat meer dan 90 procent van de tumoren mutaties heeft waardoor de gezwellen TERT-expressie kunnen inschakelen en telomerase kunnen produceren. Maar kankergeneesmiddelen die telomerase simpelweg blokkeren, zijn te giftig gebleken voor patiënten, omdat de medicijnen ook stamcellen verstikken, waardoor het vermogen van een patiënt om nieuwe bloedcellen en andere vitale cellen te produceren wordt beperkt.
Gericht op glioblastoom, de meest agressieve vorm van hersenkanker, ontdekte Costello's groep een manier om de toegang tot de onsterfelijkheidsschakelaar alleen voor kankercellen te beperken, waarbij stamcellen werden gespaard. De onderzoekers ontdekten met name dat kankercellen een deel van het GABP-eiwit, GABPbeta1L genaamd, gebruikten om de schakelaar te activeren.
Het GABP-eiwit wordt door veel soorten cellen gebruikt voor een groot aantal taken, dus het volledig remmen van dit eiwit zou nadelige effecten hebben in het hele lichaam. In plaats daarvan experimenteerden de onderzoekers met het verwijderen van alleen het GABPbeta1L-element, met behulp van de gen-editing tool CRISPR.
En het werkte. Het GABP-eiwit zonder beta1L had een nadelig effect op kankercellen maar geen effect op andere cellen, volgens experimenten die de onderzoekers deden in laboratoriumschotels en bij muizen.
"Deze bevindingen suggereren dat de beta1L-subeenheid een veelbelovend nieuw medicijndoel is voor agressief glioblastoom en mogelijk de vele andere kankers met TERT-promotormutaties", zei Costello in een persverklaring.
Glioblastoma-doelwit?
McCain en Beau Biden, de zoon van voormalig vice-president Joe Biden, stierven beiden aan glioblastomen. Hoewel het niet publiekelijk bekend is of hun vorm van glioblastoom TERT-promotormutaties had, vertelde Costello aan WordsSideKick.com dat het waarschijnlijk was, aangezien naar schatting 83 procent van de glioblastomen dergelijke mutaties heeft.
Dr. John Laterra, co-leider van het Brain Cancer Program in het Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center in Baltimore, die geen deel uitmaakte van dit onderzoek, zei dat de bevindingen "van groot potentieel belang zijn gezien de bekende rol van TERT bij het autorijden onsterfelijkheid van kankercellen en maligniteit van gliomen.
"De bevindingen vormen een overtuigend argument voor toekomstig werk gericht op het identificeren dat GABPbeta1L of andere regulatoren remmen van" het vermogen van GAPB om de onsterfelijkheidsschakelaar te activeren, vertelde Laterra aan WordsSideKick.com.
Hij voegde eraan toe dat het belangrijk zal zijn om dit experiment te repliceren in andere tumormodellen, bij voorkeur die welke rechtstreeks afkomstig zijn van patiëntmonsters. Ook, hoewel de kankercellen die al een tekort aan GABPbeta1L hebben, minder agressief groeiden na transplantatie in muizen, is meer werk bij muizen noodzakelijk, zei Laterra. Onderzoekers moeten een experiment ontwerpen om te bepalen of kanker die al bij muizen is ontstaan, kan worden gestopt door GABPbeta1L te blokkeren of te verwijderen, zei hij.
Costello zei dat zijn groep en andere medewerkers twee benaderingen parallel zullen volgen: de creatie van een medicijn met kleine moleculen dat gericht is op GABPbeta1L en de ontwikkeling van een CRISPR-gebaseerde therapie die menselijke genen kan veranderen, zodat ze geen GABPbeta1L zullen produceren. De CRISPR-benadering is uitgevoerd voor de menselijke hersenkankercellen die in muizen in dit experiment zijn getransplanteerd. De onderzoekers werken samen met GSK aan het vorige project. Beide benaderingen zijn echter zeer experimenteel en het zal enkele jaren duren om zich te ontwikkelen, vertelde Costello aan WordsSideKick.com.
